Godt at vide

Kliniske resultater kan fordrejes

De 15 bedste tricks

I 2008 bragte tidsskriftet Internal Medicine en artikel skrevet af Dr. Ian Scott fra Princess Alexandra Hospital i Brisbane. Han beskriver de 15 bedste tricks til at for­dreje resultaterne eller fortolkningen af kliniske forsøg. Han nævner dem som eksempler på, hvad man skal være opmærksom på, men listen kunne også bruges som en “snyde-manual” for medarbej­dere, der er beskæftiget med opstilling af kliniske forsøg inden for en hvilken som helst lægemid­delvirksomhed. Lad os kigge på dem:

1. Generaliser dine resultater fra en ikke-repræsentativ gruppe

RALES-forsøget viste, at spironolactone hjalp ved hjertestop – men praksis viste, at det ikke var tilfældet for patienter med nyresvigt eller mild LV-dysfunktion (de var ikke omfattet af forsøget).

2. Find et risikabelt præparat at sammenligne med

Sammenlign en stor dosis Lipitor med mindre stærke doser af Pravastatin, som det skete i TNT-forsøget.

3. Brug et surrogat-slutpunkt – ikke et klinisk vigtigt slutpunkt

Du har et dyrt præparat mod Alzheimers. Du viser, at det gør en forskel på den kogniti­ve funktion, og derefter hævder du, at følgen vil være et reduceret behov for plejehjemspladser, færre handicaps, færre dødsfald eller uheld, en mindre byrde for omsorgspersonalet og en reduktion i vel­færdsomkostningerne. En nyligt offentliggjort forsøg med Donepezil viser, at det ikke er tilfældet.

4. Fremhæv altid de relative frem for de absolutte fordele

Hvis man behandler patienter med moderat til svær hypertension (forhøjet blodtryk), kan man forebygge flere slagtilfælde (AAR = 8 %, NNT = 12), end hvis man behandler let hyperten­sion (AAR = 0,6 %, NNT = 12), selvom den relative risikonedsættelse ved blodtrykssænkende medicin er identisk (40 %) for begge grupper.

5. Fremhæv statistisk signifikans og nedton virkningens omfang

Et australsk forsøg med 6.000 patienter viste, at ACE-hæmmere var bedre egnede til æl­dre patienter med forhøjet blodtryk end vanddrivende midler. Det langt mere omfattende ALLHAT-forsøg viste ikke denne virkning.

6. Grav dybt – der er altid godt nyt at finde i analyser af undergrupper

Pfizers Praise-forsøg med Amlodipin viste en meget signifikant indvirkning på antallet af dødsfald i en patientundergruppe uden iskæmisk sygdom. Denne virkning er ikke set senere i andre forsøg.

7. Nedton bivirkningerne – eller endnu bedre: Lad være med at måle dem

Vioxx og risikoen for hjertesygdom – hvorfor tog det fire år at påvise denne sammen­hæng? Så er der ikke så meget ved at holde øje med markedet efter lancering af et præparat.

8. Sammensatte slutpunkter kan vise hvad som helst, hvis du arbejder på det

UKPDS-forsøget med intensiv glykæmisk kontrol viste, at der var en signifikant fordel ved “første diabetes-relaterede forekomst”, men dette resultat fremkom på basis af 21 slutpunkter. Det meste af denne virkning skyldtes en reduktion i den retinale fotokoagulation – men der var ingen ændringer i antallet af diabetes-relaterede dødsfald eller dødsfald i det hele taget.

9. Kliniker-initierede slutpunkter kan betyde hvad som helst

Slutpunkter som gendannelse af blodkar og igangsætning af dialyse er arbitrære slut­punkter, som kan variere alt efter forskningsmiljø og derfor ikke afspejler sygdommens naturlige udvikling.

10. Sekundære slutpunkter kan redde hele tegningen

ELITE I-forsøget, hvor ældre patienter med hjertesvigt enten fik Losartan eller Capto­pril, viste, at der ikke var nogen forskel i nyrefunktionen som primært slutpunkt. Til gengæld stødte man på en uventet reduktion i det sekundære slutpunkt “dødsfald med vilkårlig årsag”, hvor Losar­tan opnåede det bedste resultat. Dette er ikke blevet bekræftet af andre forsøg.

11. Sammensmeltede forsøg: Saml mange data og skab forvirring

PROGRESS-forsøget var faktisk to forsøg, hvor patienterne i det ene tilfældigt (efter klinisk udvælgelse) fik enten Perindopril og Indapamid eller Perindopril alene. De separate resul­tater af hvert forsøg viste, at Perindopril alene ikke havde nogen indvirkning – et resultat, som blev nedtonet i adskillige fortolkninger af PROGRESS-resultaterne, hvor man anbefalede Perindopril efter et slagtilfælde.

12. Det er en klassevirkning!

Er der tale om klassevirkning ved ACE-hæmmere hos patienter med en stabiliseret kredsløbssygdom og bevarelse af funktionen i venstre ventrikel? Ikke ifølge blandede resultater fra HOPE-, EUROPA- og PEACE-undersøgelserne.

13. Lav et ækvivalensforsøg med uklare marginer

INJECT-forsøget med thrombolytika.

14. Sponserede forsøg har solfyldte resumeer

Inkonsistenser i data-analysen og rapporteringen anser vi for at være et forudindtaget forsøg på at præsentere ESSENCE i et positivt lys. Fire ud af syv forfattere og fire ud af syv med­lemmer af forsøgets ledelse var – eller havde været – medarbejdere ved den pågældende lægemid­delvirksomhed. Formanden for forsøgets ledelsesgruppe og hovedforfatteren til rapporten fik begge tilskud til forsøget fra virksomheder, og virksomhedens forsknings- og udviklingscenter foretog data-koordineringen.

15. Negative forsøg ser aldrig dagens lys

Glaxo Smith Klines seneste Serevent-data vedr. paradoksal broncho-konstriktion. Et pro­spektivt opfølgningsforsøg af 126 forsøg forelagt den etiske komite ved et større tertiær-hospital i Sydney viste, at de, der havde signifikante, positive resultater, havde større sandsynlighed for at bli­ve offentliggjort (85 vs. 65 % over 10 år) og at blive offentliggjort tidligere (gennemsnitstid inden offentliggørelse 4,8 år vs. 8,0 år) end forsøg, der ikke viste nogen virkning.

Læs også
Medicinforsøg på dyr og mennesker
Medicinske forskere nægtet adgang til forsøgsdata
McCarrisons rotteforsøg – noget at tænke over…
Placebo-effekten – hvad er det?
Nocebo-effekten – hvad er det?
Multisygdom – hvad er det?
Forsøg med diagnosticering: Patienter fik stillet op til 31 diagnoser