Folkesundhed Godt at vide

Kemoterapi – muligheder og begrænsninger

Kemoterapi har mange muligheder og ligeså mange begrænsninger. I denne artikel går vi i dybden med emnet og ser på historien bag kemoterapi, de forskellige typer af midler – og hvorfor kemoterapien måske ikke har helt så stor virkning, som den har ry for.

Hvad er kemoterapi?

Kemoterapi er indgivelse af medicin, som selektivt ødelægger eller bremser væksten i kræftceller. Man har behandlet kræftpatienter med medicin igennem mindst 400 år. Den gamle læge Paracelsus, som levede fra 1493 til 1541, beskrives undertiden som “kemoterapiens fader”.

Fordelen ved kemoterapi i forhold til kirurgiske indgreb eller strålebehandling er, at medicinen ikke er begrænset til de steder i kroppen, hvor man ved, at kræftsvulsten befinder sig. Kræfthæmmende midler kommer rundt i kroppen med blodstrømmen og angriber svulstceller der, hvor de befinder sig – med undtagelse af nogle få steder, hvor medicinen ikke er i stand til at nå ud i en tilstrækkeligt høj koncentration.

Cytotoksiske og cytostatiske midler – hvad er fordele og ulemper ved dem?

Kemoterapi - muligheder og begrænsningerCytotoksiske midler dræber kræftcellerne direkte, mens cytostatiske midler standser deres udvik­ling. Svulster vokser, hvis cellerne deler sig hurtigere, end de dør. Derfor har begge former for me­dicin teoretisk muligheden for at helbrede. Men i praksis kræver helbredelse, at man gennem en lang periode ved­varende indgiver midlerne for at udrydde alle kræftcellerne.

Kemoterapi er normalt ikke ensbetydende med helbredelse for kræft. Behandlingsmetoden har væ­ret udsat for hård og vedvarende kritik, som beskrevet i bogen Questioning Chemotherapy, skrevet af Ralph Moss.

Kritikere har endog stillet spørgsmålstegn ved, om kemoterapi overhovedet har nogen berettigelse til behandling af langsomtvoksende og dødelige kræftsvulster. For melanom, f.eks., kan kemoterapi være fuldstændigt virkningsløs og kun føre til en forringelse af patientens livskvalitet.

Analyse af offentliggjorte forsøg med kemoterapi

Statistikeren Ulrich Abel har gennemført en omfattende analyse af de offentliggjorte forsøg med ke­moterapi til behandling af kræftsvulster. Han har ikke fundet videnskabelige beviser for, at overle­velsesraten øges med denne form for behandling. Eneste undtagelse var en mindre, positiv indvirk­ning på lungekræft.

Abel siger: “Bortset fra lungekræft, specielt småcellet lungekræft, er der ingen direkte, videnskabe­lige beviser for, at kemoterapi forlænger overlevelsestiden for patienter med fremskredne kræft­svulster”.

Underligt nok, så er denne analyse ikke blevet fulgt op af flere, siden Abel offentliggjorde den i 1992 – selvom man fortsat anvender behandlingsmetoden. Den fordel, der omtales, synes at være specifik for en bestemt form (små-cellet) for lungekræft, og den bekræftes af flere forsøg. Der kan være en lignende mindre fordel ved anvendelse af behandlingsformen til kræft i tyk-/endetarmen.

Men et nyere forsøg bekræfter, at man ikke har kunnet påvise positive resultater ved kemoterapeu­tisk behandling af brystkræft. De påviste fordele ved anvendelse af kemoterapi er ikke nær så klare, som de patienter, der modtager behandlingen, bliver forledt til at tro.

Kan kemoterapi helt udrydde kræftceller?

Det at udrydde en koloni af kræftceller er måske ikke muligt med de kræfthæmmende midler, vi kender i dag.

Lad os antage, at vi har et meget effektivt kræfthæmmende middel, som er i stand til at udrydde 99 % af alle kræftceller. Lad os sige, at dette middel gives til en patient med en lille svulst, der opda­ges tidligt, og som har en masse på f.eks. 1 gram. Selvom den opdages tidligt, har svulsten udviklet sig gennem flere år og har måske allerede eksisteret i ¾ af dens normale levetid. En svulst i denne størrelse kan indeholde en milliard kræftceller. Selvom man udrydder 99 % af disse celler, vil der stadig være 10 mio. tilbage, som ikke reagerer på kemoterapien.

Toksiciteten ved de kemoterapeutiske midler sætter en grænse for, hvor stor en dosis der kan gives, selvom det er muligt at reducere omfanget af bivirkninger ved at indgive midlet i opdelte doser over en periode på nogle uger. På denne måde får både patienten og kræften tid til at komme sig over de giftige bivirkninger.

Lad os sige, at denne metode med at øge dosis gør det muligt at slå 99,999 % af svulstcellerne ihjel. Højere doser er giftige for patienten. Men denne dosis vil stadig efterlade 10.000 udvalgte kræftcel­ler, som måske er endnu mere aggressive end dem, der blev udryddet.

Disse overlevende celler har desuden ingen konkurrence fra andre kræftceller. Resultatet kan blive, at svulsten måske svinder så meget, at den ikke kan opdages, hvorefter de aggressive celler får den til at vokse igen. Det er derfor, medicinsk kræftbehandling på overfladen kan se ud til at have et positivt resultat, men formentlig ikke øger patientens levetid.

Hvad så, hvis man kombinerer flere kræftmidler?

Kemoterapi - muligheder og begrænsningerEn kombination af cytotoksiske midler kan være mere effektive end ét middel alene, fordi der er stor variationen i kræftcellerne. Visse kræftceller i en koloni vil være resistente over for et enkelt middels virkemåde. Men disse resistente celler kan være påvirkelige over for andre stoffer. Ved at indgive midler med forskellige virkemekanismer kan man udrydde flere kræftceller ved samme toksicitet for patienten. Kombinationer af kræftmidler kan være mere effektive, men problemerne ved at udrydde hver evigt eneste celle er der stadig.

Variationen i kræftcellernes adfærd begrænser også kemoterapiens virkning. Fx virker cytotok­siske midler ofte, når cellen deler sig, men det er ikke alle celler i svulsten, der deler sig på et givet tidspunkt. I perioden mellem celledelinger kan mange kræftceller være resistente over for behand­lingen. Behandlingens varighed er begrænset af midlets toksicitet, så det er muligt at springe over den “følsomme” celledelingsperiode.

Svulster er ikke ens

Et andet problem med kemoterapi er, at den interne struktur varierer fra svulst til svulst.

Nogle kræftceller er placeret tæt på blodkar og får dermed en høj koncentration af det kemoterapeu­tiske middel, hvilket fører til, at de dør. Men andre celler ligger et stykke fra det nærmeste blodkar, og disse celler vil ikke være så tilbøjelige til at dele sig aktivt, fordi de mangler ilt og næringsstoffer i tilstrækkelige mængder. De er derfor resistente over for midlet. Desuden får de så lav en dosis, at den ganske enkelt ikke er effektiv. Et stort proteinmolekyle kan fx tage over en måned om at trænge ind til midten af svulsten.

For at være effektiv er kemoterapi afhængig af vedvarende selektionspres på kræftsvulsten – længe nok til også at ødelægge de celler, der afsondres fra den lette tilgang til midlerne. Det betyder, at der på normale celler skal anvendes stoffer med kun lav eller ingen toksicitet – og det er ikke det, der kendetegner de nuværende cytotoksiske midler.

Kemoterapiens oprindelse

Kemoterapi begyndte som et biprodukt fra forskningen i kemisk krigsførelse – et faktum, der burde tjene som advarsel om alvorlige bivirkninger. De første moderne, kemoterapeutiske stoffer var af­ledt af sennepsgas.

I 1942 testede Luis Goodman og Al Gilman, som begge var farmakologer ved Yale University, mu­lige stoffer til kemisk krigsførelse. De fandt ud af, at nogle af disse stoffer mindskede antallet af hvide blodlegemer i blodet. På denne baggrund foreslog de, at stoffer blev anvendt til at behandle leukæmi.

Samme år indsprøjtede en anatom fra Yale ved navn Thomas Dougherty, nitrogensennep, også et stof, der er afledt af sennepsgas, i mus med svulster. Den første mus reagerede kraftigt: Svulsten blev blødere, svandt ind og forsvandt. Men den kom igen efter nogle få uger, og derefter var be­handlingerne mindre effektive.

Selvom man ikke rigtigt havde held med at gentage virkningen hos mus, prøvede man behandlingen på mennesker. Påstanden om, at kemoterapi er baseret på eksperimentelle resultater, bygger altså på resultatet fra én enkelt mus.

Kemoterapi - muligheder og begrænsningerTilfældigvis medbragte et amerikansk skib ved navn SS John E. Harvey 100 tons sennepsgas til ke­misk krigsførelse. Skibet blev ramt af tyske bomber og eksploderede i havnen i Bari i Italien. Efter at være blevet udsat for sennepsgas viste det sig, at besætningen havde fået undertrykt deres knogle­marv og hvide blodlegemer. En amerikansk militærlæge sendte vævsprøver hjem til USA, hvor man fandt ud af, at sådanne ændringer kunne vise sig at være relevante for behandlingen af kræft.

Lige fra begyndelsen var problemerne med kemoterapi tydelige. Den første patient – en mand med fremskreden lymfosarkom – reagerede kraftigt på behandlingen. Som for den første mus forsvandt hævelserne i patientens lymfeknuder, og han så ud til at være i bedring. Kort efter målte man et enormt fald i antallet af hvide blodlegemer hos patienten. Men efterhånden som cellerne kom sig over angrebet, vendte svulsten tilbage, og han fik dermed kun en kort “pause” fra kræftsygdommen. Gentagne behandlinger gav mindre og mindre positive resultater.

Og så er der bivirkningerne…

Denne første patientberetning illustrerer problemerne med behandlingen. Konventionel kemoterapi beskadiger patienternes normale væv, specielt hurtigtvoksende celler i blod, knoglemarv og mave. Væksten i kræftsvulsten bremses midlertidigt, men de syge celler bliver resistente over for gentagne behandlinger. Eller også vil behandlingen ikke have nogen indvirkning på de syge celler, men stadig beskadige normale væv.

Der er visse paralleller mellem antiobiotika og kemoterapi. Visse antibiotiske midler dræber bakterieceller, mens værtscellerne bliver ved med at være ubeskadigede. Sådanne midler er effektive, fordi de udnytter forskellen mellem bakterielle og menneskelige celler.

På samme måde burde kræftbehandling med cytotoksiske midler ideelt set dræbe kræftcellerne og efterlade de raske celler ubeskadigede. Men desværre er der kun få biokemiske forskelle mellem kræftceller og raske værtsceller. Ondartede celler er modificerede standardceller, og de har bibeholdt en stor del af standardcellernes egenskaber. Denne lighed betyder, at kræfthæmmende midler skal udnytte små forskelle mellem kræftceller og sunde celler.

Kemoterapi har ofte alvorlige bivirkninger, sygdom og handicaps. Patienter mener måske, at disse lidelser opvejes af håbet om helbredelse eller en betydelig forøgelse af overlevelsestiden. Men i man­ge tilfælde øger kemoterapien ikke levetiden, men giver blot en dårligere livskvalitet i den tid, der er tilbage.

Derfor bør cytotoksisk kemoterapi mod kræft altid kunne retfærdiggøres af omfattende data vedr. livskvalitet og øget overlevelse. Medmindre en sådan behandling forventes at kunne øge levetiden betragteligt – og dermed også livskvaliteten – kan anvendelsen virke mod hensigten. Uden solide beviser for, at der er en positiv virkning, kan den bedste strategi for patienten let være at sige nej tak til behandlingen og dermed undgå bivirkningerne.

Tarmproblemer

Mange kræftmidler virker ved enten at forebygge celledeling eller ved at anrette skader som følge af frie radikaler. Disse midler får ofte kræftceller og andre celler, der deler sig hurtigt, til at “begå selvmord” ved apoptose. Der er en meget lille margin mellem den dosis, der dræber kræftceller, og den dosis, der ødelægger følsomme, raske celler. De medfølgende bivirkninger, fx tab af celler i tarmene, kan være inva­liderende.

Lægemidler, som hæmmer celledelingen, kan forebygge væksten i både kræftceller og andre hur­tigtdelende væv, fx blodlegemer, der produceres af knoglemarven. Kræftmidler beskadiger ofte produktionen af røde og hvide blodlegemer med anæmi, træthed, blødning og problemer med at bekæmpe infektioner til følge.

Hårtab

Hårets follikelceller deler sig også hurtigt, og det er grunden til, at cytotoksiske lægemidler kan mindske hårvæksten og få patienten til at tabe håret. En måde at minimere disse bivirkninger på er at give doser af cytotoksiske midler i intervaller, således at de celler, der deler sig hurtigt, kan kom­me sig oven på “angrebet”. Hvis svulsten ikke kommer sig helt så hurtigt som de raske celler, vil intervaldosering kunne give et forbedret resultat.

Magiske kugler?

Nobelpristageren og farmakologen Paul Ehrlich (1854-1915) fandt i 1907 på udtrykket “magiske kugler” (magic bullets). Han brugte det til at beskrive et kemisk stof, som, når det kommer ind i kroppen, vil finde frem til sygdommen og fjerne den, uden at normale væv påvirkes.

Ehrlich regnede med, at man kunne finde frem til toksiske molekyler, som selektivt ville kunne ret­tes mod en sygdomsfremkaldende organisme. Resultatet ville være et ideelt, kemoterapeutisk mid­del, som kun påvirker de syge celler.

En god idé – men at fremstille en magisk kugle er lettere sagt end gjort. Lægemidlers virkning gøres ofte enklere, end den egentlig er. Det er kun ganske få midler, som har en præcis virkemåde, og som kun påvirker én enkelt receptor, som kan genkende midlet. Sådanne receptorer reagerer på normale, kemiske signaler i kroppen.

Et tilsvarende lægemiddel kommer typisk meget tæt på det naturlige stof og efterligner dets yderst specifikke virkning. I princippet kan sådanne lægemidler være en magisk kugle. Men selv i tilfælde, hvor en gruppe lægemidler virker på en specifik receptor, kan midlerne have meget forskellige virk­ninger, afhængigt af deres udbredelse i kroppen. Eksempel: Et beroligende middel kan være yderst receptor-specifikt, men hvis det ikke er i stand til at krydse blod-/hjernebarrieren, har det ingen kli­nisk virkning.

Lægemidler er uspecifikke

Mange lægemidler påvirker ikke specifikke receptorer, men har forskellig virkning på forskellige væv. Lægemidler, der dræber kræftceller, er ofte uspecifikke på denne måde.

Når man beskriver, hvordan de virker, bør man huske på, at disse midler påvirker mange systemer i kroppen. Det er værd at bemærke, at cytotoksiske kræftmidler ofte medfører iltning og omfattende skader som følge af frie radikaler (fx doxorubicin, mitomycin C, etoposide og cisplatin). Ved at fokusere på midlets primære interaktion med cellen – en interaktion, som i sidste ende fører til cel­ledød – kan man let komme til at overse disse uheldige virkninger.

Kemoterapi - muligheder og begrænsningerMan anvender mange forskellige lægemidler til behandlingen af kræftsygdomme, bl.a. cytotoksiske midler, som dræber kræftceller. I sjældne tilfælde kan disse midler udgøre den primære behandling, selv ved en lokaliseret kræftsvulst. Men oftest er de sidste udvej mod fremskreden kræft, hvor andre behandlingsformer ikke har virket. Kemoterapi anvendes ofte som sekundær behandling efter kirur­gisk indgreb eller strålebehandling.

I sjældne tilfælde kan kemoterapi udrydde kræftsygdommen. Nogle af disse tilfælde er allerede be­skrevet, bl.a. behandling af choriocarcinom (kræft, der opstår i celler fra moderkagen) og Burkitt’s lymfom (svulst i lymferne).

I begyndelsen anvendte man kombinationer af lægemidler til at behandle leukæmi og lymfom – med et vist held. Denne tidlige succes med kemoterapi førte snart til anvendelsen af behandlingsfor­men ved solide svulster. Men solide svulster vokser ofte langsommere og er mere resistente over for virkningen af kemoterapi.

Læs også
Vindruekerner beskytter mod skader ved kemoterapi
Tomentosa kan hæmme spredning af svulstceller
Soja kan medvirke til at forebygge og behandle kræft
Ilt øger virkningen af artemisinin ved kræftbehandling
Testikelkræft: Stor risiko for bivirkninger af kemoterapi
Motion hjælper mod træthed efter kemoterapi

Kilder
Gigerenzer G. Calculated risks: how to know when numbers deceive you, Simon & Schuster, New York, 2003.
Thompson IM et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4,0 ng per millilitre, NEJM, 50(22), 2239-2246, 2004.
Anonym. US National Cancer Institute website, reviewed 08/17/2004, http://cis.nci.nih.gov/fact/5_29.htm. 2005.
Keetch DW, Catalona WJ, Smith DS. Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values, The Journal of Urology, 151(6), 1571-1574, 1994.
Lafata JE et al. The economic impact of false-positive cancer screens, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 13(12), 2126-2132, 2004.
Moss RW. Questioning Chemotherapy, Equinox Press, New York, 2000.
Welch HG, Schwartz LM, Woloshin S. Are increasing 5-year survival rates evidence of success against cancer? JAMA, 283(22), 2975-2978, 2000.
Greenlee RT et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin, 51, 15-36, 2001.
Ries LAG et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001, National Institute. Bethesda, M*D, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2001/. 2004.
Ries L, Eisner M, Kosary C et al. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1997. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2000.
Smith RA et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Også: update 2001–testing for early lung cancer detection, CA Cancer J Clin, 51(1), 38-75, 2001.
Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK. The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer, N Engl J Med, 312(25), 1604-1608, 1985.
Woodward WA et al. Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast cancer dramatically affect stage-specific survival, Clin Oncol, 21(17), 3244-3248, 2003.
Simes RJ. Publication bias: the case for an internatioal registry of clinical trials, J Clin Oncol, 4(10), 1529-1541, 1986.
Dickersin K et al. Publication bias and clinical trials, Control Clin Trials, 8(4), 343-353, 1987.
Esterbrook PJ et al. Publication bias in clinical research, Lancet, 337(8746), 867-872, 1991.
Moynihan R. Who pays for the pizza? Redefining the relationships between doctors and drug companies, BMJ, 326(7400), 1189-1192, 2003.
Healy DT. Transparency and trust: figure for ghost written articles was misquoted, BMJ, 329(7478), 1345, 2004.
Zuckerman D. Hype in health reporting: “checkbone science” buys distortion of medical news, Int J Health Serv, 33(2), 383-389, 2003.
Taylor GJ, Wainwright P. Open label extension studies: research or marketing? BMJ, 331, 572-574, 2005.
Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials, BMJ, 311, 899-909, 1995.
Bush RS. Definitive evidence for hypoxic cells influencing cure in cancer therapy, Br J Cancer Suppl, 37(3), 302-306, 1978.
Beskow C et al. Pathologic complete remission after preoperative intracavitary radiotherapy of cervical cancer stage Ib and IIa is a strong prognostic factor for long-term survival: analysis of the Radiumhemmet data 1989-1991, Int J Gynecol Cancer, 2(2), 158-170, 2002.
Zijlstra JM et al. Radiation therapy in early stage Hodgkin’s disease: long-term results and adverse effects, Hematol J, 3(4), 179-184, 2002.
Mauch PM et al. Long-term survival in Hodgkin’s disease, Cancer J Sci Am, 1(1), 33, 1995.
Lavey RS, Eby NL, Prosnitz LR. Impact on second malignancy risk of the combined use of radiation and chemotherapy for lymphomas, Cancer, 66(1), 80-88, 1990.
Raccardi A et al. Long-term survival of stage 1 multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study, British Journal of Cancer, 82, 1254-1260, 2000.
Abel U. Chemotherapy of advanced epithelial cancer-a critical review, Biomed Pharmacoth, 46(10), 439-452, 1992.
Ettinger DS et al. Justification for evaluating new anticancer drugs in selected untreated patients with extensive-stage small-cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group randomized study, J Natl Cancer Inst, 84(14), 1077-1084, 1991.
Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE. Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress, J Clin Oncol, 17(6), 1794-1801, 1999.
Huisman C, Smit EF, Giaccone G, Postmus PE. Second-line chemotherapy in relapsing or refractory non-small-cell lung cancer: a review, J Clin Oncol, 18(21), 3722-3730, 2000.
Billingham LJ, Cullen MH. The benefits of chemotherapy in patient subgroups with unresectable non-small-cell lung cancer, Annals of Oncology, 12(12), 1671-1675, 2001.
Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis, Colorectal Cancer Collaborative Group, BMJ, 321(7260), 531-535, 2000.
Schulman KA et al. Economic analysis of conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer, Bone Marrow Transplant, 31(3), 205-210, 2003.
Yokomizo A et al. Cellular levels of thioredoxin associated with drug sensitivity to cisplatin, mitomycin C., doxorubicin, and etoposide, Cancer Res, 55(19), 4293-4296, 1995.
Ferlini C et al. Tamoxifen induces oxidative stress and apoptosis in oestrogen receptor-negative human cancer cell lines, Br J Cancer, 79(2), 257-263, 1999.
Pollakis G et al. Adriamycin and derivatives interaction with the mitochondiral membrane: O2 consumption and free radicals formation, Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 44(3), 445-459, 1984.
Mizutani H et al. Mechanism of apoptosis induced by doxorubicin through the generation of hydrogen peroxide, Life Sci, 76(13), 1439-1453, 2005.
Hudis CA et al. Phase II and pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer, Journal of Clinical Oncology, 14, 58-65, 1996.